O8 Une déficience partielle en prohormone convertase 1 confère une augmentation du risque de l’obésité

IntroductionLa déficience complète en prohormone convertase 1 (PCSK1) est une forme rare d’obésité récessive avec trois cas rapportés jusqu’à présent. Bien que les porteurs homozygotes ou hétérozygotes composites de mutations délétères présentent des phénotypes sévères, incluant l’obésité, et des problèmes intestinaux et hormonaux, les membres des familles, porteurs hétérozygotes ont été considérés comme cliniquement normaux.Patients et MéthodesNous avons séquencé les exons de PCSK1 chez 845 sujets obèses non-consanguins européens. Nous avons ensuite caractérisé les conséquences fonctionnelles sur la protéine PC1/3 des mutations détectées. Les mutations fonctionnelles identifiées ont été génotypées chez 6,104 obèses et 6,274 sujets minces.RésultatsHuit individus hétérozygotes porteurs de nouvelles mutations non-synonymes ont été identifiés. 87,5 % de ces mutations avaient un effet sur l’activité de PC1/3. Nous avons identifié douze porteurs supplémentaires parmi les cas et deux parmi les contrôles.DiscussionCes données mettent en évidence un enrichissement par six des mutations PCSK1 chez les adultes et enfants obèses (P = 0,007). Actuellement, des études familiales ont été entreprises afin d’examiner la coségrégation des mutations identifiées avec l’obésité, et des études phénotypiques des porteurs hétérozygotes et des membres de leurs familles sont en cours (anthropométrie, test du comportement alimentaire ad libitum, hyperglycémie provoquée par voie orale, dosage de la proinsuline et des hormones sexuelles, mesure de la capacité d’absorption du petit intestin…).ConclusionPour conclure, en plus des formes congénitales d’obésité dues à une déficience complète en PCSK1, et des variants codants fréquents non-synonymes qui augmentent modestement le risque d’obésité, nous démontrons qu’une déficience partielle en PCSK1 est associée à l’obésité.